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巨大戟醇甲基丁烯酸酯

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巨大戟醇甲基丁烯酸酯
臨床資料
商品名英語Drug nomenclature畢卡妥
Picato
其他名稱PEP005, 巨大戟醇-3-O-當歸酸酯
AHFS/Drugs.comMonograph
MedlinePlusa613008
核准狀況
懷孕分級
給藥途徑外用(凝膠)
ATC碼
法律規範狀態
法律規範
藥物動力學數據
生物利用度局部外用不吸收
識別資訊
  • (1aR,2S,5R,5aS,6S,8aS,9R,10aR)-5,5a-二羥基-4-羥甲基-1,1,7,9-四甲基-11-氧代-1a,2,5,5a,6,9,10,10a-八氫-1H-2,8a-甲基環戊烷[a]環丙烷[e][10]輪烯-6]-2-甲基-2(Z)-丁烯酸酯[1]
    (1aR,2S,5R,5aS,6S,8aS,9R,10aR)-5,5a-Dihydroxy-4-(hydroxymethyl)-1,1,7,9-tetramethyl-11-oxo-1a,2,5,5a,6,9,10,10a-octahydro-1H-2,8a-methanocyclopenta[a]cyclpropa[e][10]annulen-6-yl (2Z)-2-methylbut-2-enoate
CAS號75567-37-2
PubChem CID
DrugBank
ChemSpider
UNII
KEGG
ChEBI
CompTox Dashboard英語CompTox Chemicals Dashboard (EPA)
ECHA InfoCard100.214.695 編輯維基數據鏈接
化學資訊
化學式C25H34O6
摩爾質量430.54 g·mol−1
3D模型(JSmol英語JSmol
  • C/C=C(/C)\C(=O)O[C@H]1C(C)=C[C@]23[C@]1(O)[C@H](O)C(CO)=C[C@H](C3=O)[C@H]4[C@H](C4(C)C)C[C@H]2C
  • InChI=1S/C25H34O6/c1-7-12(2)22(29)31-21-13(3)10-24-14(4)8-17-18(23(17,5)6)16(20(24)28)9-15(11-26)19(27)25(21,24)30/h7,9-10,14,16-19,21,26-27,30H,8,11H2,1-6H3/b12-7-/t14-,16+,17-,18+,19-,21+,24+,25+/m1/s1
  • Key:VDJHFHXMUKFKET-WDUFCVPESA-N

巨大戟醇甲基丁烯酸酯INN:ingenol mebutate),商品名畢卡妥(Picato)[2],是丹麥利奧製藥公司開發的用於日光性角化症英語Actinic keratosis的藥物[1]。其最早於2000年在匈牙利當地的南歐大戟汁液提取得到,並發現其具有誘導細胞凋亡的能力[3]

其常以凝膠形式進行局部外用,並於2012年通過美國FDA[4]和歐盟EMA[5]批准用於治療日光性角化症。FDA批准了兩種濃度,分別為用於面部和頭皮的0.015%以及用於軀幹四肢的0.05%[6]。不過2020年EMA出於其可增加皮膚惡性腫瘤風險的擔憂,從歐洲市場上撤回這款藥物[7][8]

化學合成

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巨大戟醇甲基丁烯酸酯在化學上是由二萜醇類化合物巨大戟醇當歸酸形成的酯類物質。2012年,來自丹麥的一個研究組利用續隨子Euphorbia lathyris)種子中提取得到的巨大戟醇為起始原料,利用3步反應實現了巨大戟醇甲基丁烯酸酯的半合成.[9]。2013年則報道了巨大戟醇的全合成方法。採用相對便宜的(+)-3-蒈烯為起始原料,採用14步就得到(+)-巨大戟醇,相比於從植物提取,效率更高[10]

作用機制與效果

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巨大戟醇甲基丁烯酸酯治療日光性角化症的作用機制尚未明確,但一項針對皮膚鱗狀細胞癌(由日光性角化症發展得到)研究發現,其誘導的細胞凋亡機制涉及PKC/MEK/ERK信號通路參與,同時,白介素誘餌受體IL1R2和IL13RA2被誘導,長效抑制細胞活性防止復發[11]

由於巨大戟醇甲基丁烯酸酯為皮膚局部給藥,難經皮膚吸收進入血液循環,因此不太可能與口服藥物發生相互作用[12][13]

四項多中心、隨機、雙盲測試結果表明,將藥物凝膠塗抹於軀幹2天或面部,頭皮3天可有效治療光化性角化病[14][12]

對使用過的179名患者進行為期一年的隨訪,發現接受了面部或頭皮治療的108人中皮膚清除率為46.1%;接受軀幹或四肢治療的71人則達到了44.0%[15]

副作用

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巨大戟醇甲基丁烯酸酯在給藥部位對皮膚刺激非常常見,包括發紅、脫屑、結痂、疼痛、嚴重瘙癢,有時還會引發感染等。其他副作用還包括眶周水腫(3%)等眼部刺激、頭痛(2%)和鼻炎(2%)[16]。此外,據報導還可能出現過敏反應、帶狀疱疹、用藥部位色素沉着、化學性結膜炎和角膜燒傷[17][18]

2019年10月,EMA建議暫停對巨大戟醇甲基丁烯酸酯的上市許可,因為擔心其與賦形劑或咪喹莫特英語Imiquimod相比,用此藥患者皮膚癌發病率會增加。並建議醫生選擇其他治療方案[19]。隨後到了2020年1月,該藥上市許可持有人出於商業原因請求撤銷生產許可並撤銷申請獲得批准,從此該藥物正式退出歐盟市場[8]

南歐大戟

相關研究

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HIV

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巨大戟醇甲基丁烯酸酯是一種蛋白激酶C激動劑,臨床研究發現其可作為HIV的潛伏激活劑(latency-reversing agents, LRAs),在體外研究中顯示為出在不減少病毒DNA下增加血液中RNA載量[20][21]。這使得其可作為一種潛在永久治癒HIV感染的藥物,但目前僅進行了體外研究和動物實驗,尚未開展人體實驗[22]

紋身去除

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一項針對無毛小鼠對照實驗發現,0.1% 的巨大戟醇甲基丁烯酸酯凝膠能夠持續去除兩周前的紋身。在實驗中觀察到,皮膚內含有紋身染料微球會完全滲入結痂,並在給藥後約20天隨着皮膚癒合而脫落。而且不像激光紋身去除一樣對某些顏色去除效果較差,該法對染料沒有選擇性。同時目前也尚未有人體實驗的報道[23]

皮膚癌風險

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加拿大衛生部評估了已發表的12項醫學研究論文以確定巨大戟醇甲基丁烯酸酯與皮膚癌之間的聯繫。經審查發現,其中6項有該藥會導致皮膚癌的證據[24]。英國自2013年至2020年1月已經收到10例由巨大戟醇甲基丁烯酸酯引起的皮膚惡性腫瘤報告,包括皮膚鱗狀細胞癌、非典型纖維黃瘤、皮膚神經內分泌腫瘤、鮑文病和基底鱗狀細胞癌5種皮膚相關癌症[7]。EMA也審查了這一安全問題並於2020年4月得出該藥可能會增加患皮膚癌的風險結論。導致2020年2月11日製造商自願將該產品從歐盟市場撤回[24]

參考文獻

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  1. ^ 1.0 1.1 李曉靜. 巨大戟醇甲基丁烯酸酯. 中國藥物化學雜誌. 2012, 22 (3): 252 [2024-08-02]. (原始內容存檔於2024-08-02). 
  2. ^ 全民健康保險藥物給付項目及支付標準共同擬訂會議藥品部分 第 21 次(105 年 8 月)會議議程 (PDF). 衛生福利部中央健康保險署函. [2024-08-01]. (原始內容存檔 (PDF)於2024-08-02). 
  3. ^ Hohmann J, Evanics F, Berta L, Bartók T. Diterpenoids from Euphorbia peplus. Planta Medica. April 2000, 66 (3): 291–294. PMID 10821064. S2CID 260249228. doi:10.1055/s-2000-8568. 
  4. ^ Drugs@FDA: FDA-Approved Drugs. Accessdata.fda.gov. [10 April 2022]. (原始內容存檔於2015-09-26). 
  5. ^ Picato | European Medicines Agency. Ema.europa.eu. 17 September 2018 [10 April 2022]. (原始內容存檔於3 February 2018). 
  6. ^ Picato® Gel label at Drugs@FDA (PDF). Accessdata.fda.org. [10 April 2022]. (原始內容存檔 (PDF)於2021-01-21). 
  7. ^ 7.0 7.1 Medicines and Healthcare products Regulatory Agency. Ingenol mebutate gel (Picato▼): suspension of the licence due to risk of skin malignancy. gov.uk. [2024-08-01]. (原始內容存檔於2024-08-02). 
  8. ^ 8.0 8.1 Picato : Withdrawal of the marketing authorisation in the European Union (PDF). Ema.europa.eu. [10 April 2022]. (原始內容存檔 (PDF)於2021-08-29). 
  9. ^ Liang X, Grue-Sørensen G, Petersen AK, Högberg T. Semisynthesis of Ingenol 3-Angelate (PEP005): Efficient Stereoconservative Angeloylation of Alcohols (PDF). Synlett. 2012, 23 (18): 2647–2652 [10 April 2022]. S2CID 95418968. doi:10.1055/s-0032-1317415. (原始內容存檔 (PDF)於2021-08-29). 
  10. ^ Jørgensen L, McKerrall SJ, Kuttruff CA, Ungeheuer F, Felding J, Baran PS. 14-step synthesis of (+)-ingenol from (+)-3-carene. Science. August 2013, 341 (6148): 878–882. Bibcode:2013Sci...341..878J. PMID 23907534. S2CID 26998997. doi:10.1126/science.1241606. 
  11. ^ Freiberger SN, Cheng PF, Iotzova-Weiss G, Neu J, Liu Q, Dziunycz P, et al. Ingenol Mebutate Signals via PKC/MEK/ERK in Keratinocytes and Induces Interleukin Decoy Receptors IL1R2 and IL13RA2. Molecular Cancer Therapeutics. September 2015, 14 (9): 2132–2142. PMID 26116359. doi:10.1158/1535-7163.mct-15-0023-t可免費查閱. 
  12. ^ 12.0 12.1 Picato. Drugs.com. [2024-08-02]. (原始內容存檔於2019-08-03). 
  13. ^ Haberfeld H (編). Austria-Codex. Haberfeld Vienna: Österreichischer Apothekerverlag. 2013 (德語). 
  14. ^ Lebwohl M, Swanson N, Anderson LL, Melgaard A, Xu Z, Berman B. Ingenol mebutate gel for actinic keratosis. The New England Journal of Medicine. March 2012, 366 (11): 1010–1019. PMID 22417254. doi:10.1056/NEJMoa1111170可免費查閱. 
  15. ^ Lebwohl M, Shumack S, Stein Gold L, Melgaard A, Larsson T, Tyring SK. Long-term follow-up study of ingenol mebutate gel for the treatment of actinic keratoses. JAMA Dermatology. June 2013, 149 (6): 666–670. PMID 23553119. doi:10.1001/jamadermatol.2013.2766. 
  16. ^ Drugs.com: Picato Side Effects in Detail頁面存檔備份,存於互聯網檔案館
  17. ^ Picato (ingenol mebutate) Gel: Drug Safety Communication - FDA Warns of Severe Adverse Events, Requires Label Changes. Food and Drug Administration. 2015-08-21 [24 August 2015]. (原始內容存檔於2015-08-24). 
  18. ^ Picato (Ingenol Mebutate): Side Effects, Interactions, Warning, Dosage & Uses. RxList.com. [2018-12-06]. (原始內容存檔於2018-12-06). 
  19. ^ EMA suspends Picato as a precaution while review of skin cancer risk continues | European Medicines Agency. Ema.europa.eu. 17 January 2020 [10 April 2022]. (原始內容存檔於2021-01-06). 
  20. ^ Sushama Telwatte, Peggy Kim, Tsui-Hua Chen. Mechanistic differences underlying HIV latency in the gut and blood contribute to differential responses to latency-reversing agents. AIDS. 2020, 34 (14): 2013–2024. PMID 32910065. doi:10.1097/QAD.0000000000002684. 
  21. ^ Ivan Sadowski, Farhad B Hashemi. Strategies to eradicate HIV from infected patients: elimination of latent provirus reservoirs. Cellular and Molecular Life Sciences. 2019, 76 (18): 3583–3600. PMID 31129856. doi:10.1007/s00018-019-03156-8. 
  22. ^ Jiang G, Mendes EA, Kaiser P, Wong DP, Tang Y, Cai I, et al. Synergistic Reactivation of Latent HIV Expression by Ingenol-3-Angelate, PEP005, Targeted NF-kB Signaling in Combination with JQ1 Induced p-TEFb Activation. PLOS Pathogens. July 2015, 11 (7): e1005066. PMC 4520526可免費查閱. PMID 26225771. doi:10.1371/journal.ppat.1005066可免費查閱. 
  23. ^ Cozzi SJ, Le TT, Ogbourne SM, James C, Suhrbier A. Tattoo removal with ingenol mebutate. Clinical, Cosmetic and Investigational Dermatology. 2017, 10: 205–210. PMC 5448692可免費查閱. PMID 28579816. doi:10.2147/ccid.s135716可免費查閱. 
  24. ^ 24.0 24.1 Search Page - Drug and Health Product Register. Hpr-rps.hres.ca. 2014-10-23 [2020-10-27]. (原始內容存檔於2020-10-30).